NGPD Amniocentesi Genomica - Altamedica Milano

NGPD Amniocentesi Genomica

A cosa serve l’esame di NGPD?

NGPD ovvero Next Generation Prenatal Diagnosis o, abbreviato, NGPD; fornisce tutte le informazioni oggi eticamente diagnosticabili con le più recenti metodologie genomiche. Essa va molto oltre l’amniocentesi tradizionale e quella molecolare, le cui informazioni vengono incluse e superate dalla straordinaria evoluzione dell’amniocentesi con NGPD.

Amniocentesi o Villocentesi VS Next Generation Prenatal Diagnosis

Il grafico che segue spiega bene le differenze tra una Diagnosi Prenatale (amniocentesi o villocentesi) tradizionale (quella con la ricerca delle più frequenti anomalie del DNA) e la nuova Next Generation Prenatal Diagnosis (NGPD). Se si considera che, in termini assoluti su 1000 bambini nati circa 80 (ad 1 anno di vita) mostreranno patologie congenite di varie natura (la gran parte genetica); con la NGPD arriviamo a scoprirne 50. Le altre sono o di natura diversa (non genetica) o talmente rare o sconosciute o non incluse per ragioni etiche. Si premette fin da ora che la NGPD è studiata con precise limitazioni etiche per cui una parte di malattie genetiche (ad esordio tardivo, incerto, oncologiche)non verranno indagate.

tabella grafico 3

Prendiamo ora a confronto le varie tipologie di indagini eseguibili sul liquido amniotico e sui villi coriali.

  • L’amniocentesi/villocentesi tradizionale diagnosticherà tutte le patologie cromosomiche, che rappresentano 1 o 2 casi su quegli 80 che sappiamo essere affetti da diverse anomalie.
  • L’amnio./villo. con lo studio parziale del DNA aggiunge alla diagnosi di tutte le patologie cromosomiche, anche le malattie genetiche più frequenti, come la Fibrosi Cistica, l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) il ritardo mentale da X-fragile, la Sordità ereditaria e così via, che raddoppiano le potenzialità diagnostiche dell’esame.
  • L’amniocentesi/villocentesi genomica ovvero la NGPD (detta impropriamente “superamnio o villocentesi) aggiunge, alle due, lo studio di tutti i micro difetti dei cromosomi (microdelezioni e microduplicazioni) e centinaia delle anomalie dell’esoma (quelle alterazioni di geni che determinano sindromi anche devastanti).

Ancora più esemplificativo sulle odierne potenzialità dei test prenatali genomici (NGPD) è il seguente grafico :

ngpd tabella grafico 4

Cosa indagare?

Prendiamo in considerazione tra tutti i difetti congeniti (ad un anno di vita) solo le malattie genetiche (anomalie cromosomiche grossolane o numeriche, microdelezioni, micro duplicazioni, malattie monogeniche siano esse dominanti, recessive o legate al sesso ecc), ed escludiamo quelle infettive, tossiche ecc.. . Sappiamo già che il numero si riduce al 6% dei nati (60 su 1.000 ). Considerando, in percentuale, le malattie genetiche e facendo un raffronto con l’amniocentesi (o villocentesi) tradizionali vediamo che la differenza di informazione è impressionante.

Differenze

L’Amniocentesi (o villocentesi) tradizionale indaga solo le anomalie cromosomiche grossolane o numeriche; mentre la Amniocentesi (o villocentesi genomica) va ad esplorare all’interno del DNA ricercando nella gran parte delle altre anomalie. L’amniocentesi tradizionale svela solo il 5% dei portatori di anomalie genetiche. Se includiamo le malattie genetiche più frequenti andiamo al 7%, se includiamo tutto quello che si può, lecitamente ed eticamente, indagare, con la amniocentesi o villocentesi NGPD arriviamo a conoscere l’80% di tutte le malattie genetiche di cui un feto può essere affetto.

Cosa non si indaga?

Il restante 20% attiene a malattie estremamente rare la cui origine genetica e dubbia o sconosciuta, oppure per le quali non ci è “eticamente” permesso di indagare. Si premette che la NGPD non studierà gli SNP, i cosiddetti polimorfismi di suscettibilità, cioè quelle varianti geniche che ci rendono suscettibili a qualsiasi malattia e soprattutto al cancro. Queste indagini vengono escluse dalla NGPD. Per chiarire, praticamente, le potenzialità ed i confini della NGPD si leggano le seguenti domande e risposte:

 

Domande frequenti:

Se si esegue la NGPD allora si può essere certi, fin dalla villo o amniocentesi che il feto è sano?
Ebbene si. Per quanto riguarda tutte le malattie geneticamente studiate (che sono la stragrande maggioranza delle anomalie) si può dire di si. Per semplificare, se in Italia tutte le donne eseguissero la NGPD, su circa 600.000 nuovi nati in un anno, solo poche decine di feti con malformazione genetica, sfuggirebbero alla diagnosi. Infatti benché si studino pochi centinaia di geni (rispetto ai 19.000 astrattamente studiabili con le tecniche oggi in uso), questi rappresentano i geni che più frequentemente risultano alterati. In tal modo si arrivano a diagnosticare tutte le malattie che hanno un’incidenza di 1/50.000 nati.

Quali sono le malattie congenite che sfuggono alla nuova NGPD?
Sono malattie rarissime con frequenze superiori a 1/50.000 come ad esempio le malattie da telomeri per la cui rarità non sono neanche studiati sulla popolazione generale.

E’ possibile con le tecniche utilizzate studiare tutto l’esoma?
Si. E’ possibile e facilmente attuabile, ma non è eticamente e moralmente ammissibile. Ci si limita pertanto ad esaminare ciò che correla una problematica clinica precisa, descritta in letteratura come “mutazione genetica responsabile di malattia nota”. Molte di queste informazioni aiuteranno i genitori ed i medici ad intervenire prontamente alla nascita per migliorare la qualità di vita del feto affetto.

Se si esegue la NGPD allora si può evitare di eseguire l’ecografia morfologica?
Certamente no. Ma solo perché esistono una serie di altre cause di malformazione fetale. Si dica però subito che queste altre cause non sono numerose. Rimangono quelle infettive, le patologie legate alla banda amniotica, a problemi contingenti tossici ed ambientali le quali possono determinare deformità, più che malformazioni. Poi ci sono tutti i problemi di crescita in utero. L’ecografia rimane fondamentale per il benessere e l’accrescimento oltre che la gestione clinica della gestazione ma la possibilità di trovare, nel corso della gravidanza, “brutte sorprese” (ad esempio un nanismo o una patologia cerebrale a manifestazione tardiva) è quasi da escludere.

Come può la NGPD aiutare la gestione della gravidanza?
Le informazioni che fornisce la NGPD possono essere di guida per l’ostetrico, sia nella fase diagnostica della gravidanza che al momento del parto. Facciamo l’esempio di un feto che presenta, già dallo studio dei villi coriali, a 11 settimane, un difetto genetico per cardiopatia congenita; in questo caso il ginecologo seguirà con attenzione lo sviluppo del cuoricino onde studiare con maggiore attenzione il tipo e la gravità della malformazione cardiaca derivante dal messaggio genetico alterato, che come sappiamo, può esprimersi in misura diversa da casa a caso. Infatti l’anomalia genetica riscontrata può determinate forme e gravità diverse di cardiopatie, in tal modo si potrà indirizzare meglio la diagnosi prenatale e l’assistenza al parto.

Cosa prevede la NGPD?
Prevede lo studio del cariotipo fetale, affiancato alle moderne tecniche di citogenetica molecolare (array-CGH) e di biologia molecolare (Next Generation Sequencing), che ci consentirà di ridurre il rischio che il feto sia affetto da una specifica patologia genetica come nessun altra indagine prenatale ha potuto e può fare. Le anomalie genetiche più frequenti verranno studiate ed escluse, le eventuali alterazioni individuate saranno valutate e illustrate in sede di consulenza genetica alla gestante. La residua possibilità di avere un figlio con problemi genetici resta legata a forme patologiche rarissime e a difetti multifattoriali; a volte non determinabili con certezza neanche dopo la nascita. Ovviamente si deve essere consapevoli che la natura potrebbe creare, occasionalmente, una nuova mutazione oggi non ancora conosciuta e questo purtroppo non potrà essere diagnosticata come patologica fino a quando gli studi scientifici su questa nuova mutazione non abbiano stabilito una correlazione clinica precisa.

 

Elenco patologie geni e mutazioni nella NGPD

Elenco patologie geni e mutazioni nella NGPD, la seguente tabella riporta l’elenco di migliaia di mutazioni geniche ritenute, ad oggi, sicuramente responsabili dei disordini sindromici riportati nella prima colonna.

La validità diagnostica, i limiti e l’applicabilità nella clinica prenatale della NGPD, risiede esclusivamente nella corretta “targetizzazione” della procedura diagnostica utilizzata.

Questo vuol dire che:

  • L’elenco delle mutazioni responsabili delle malattie genetiche ricercate deve essere individuato con assoluta precisione non includendo o, addirittura escludendo, tutte le varianti geniche per le quali non vi è certezza di correlazione patogenetica, per le quali non vi è univocità di significato.
  • La targetizzazione esclude tutte le mutazioni geniche per le quali non vi è eticamente la giustificazione di ricercare (suscettibilità, polimorfismi, ecc).
  • La targetizzazione è un processo dinamico che si modifica a seconda dell’evoluzione e delle conoscenze genetiche e riflette, quindi, lo stato “consolidato” dell’Arte;
  • La targetizzazione può mutare da nazione a nazione in funzione dell’interesse geografico per alcune mutazioni. Può variare da laboratorio a laboratorio in considerazione della tecnologia utilizzata. Può variare in relazione alle convinzioni giuridiche ed etiche nel luogo in cui si esegue l’esame.

Come ben specificato nei consensi informati vengono individuate esclusivamente le anomalie genetiche derivanti da mutazioni oggi ritenute responsabili delle sindromi riportate nella prima colonna .

Si tratta di migliaia di mutazioni di sicuro significato patologico. Deve essere chiarito e ribadito che eventuali nuove anomalie non ancora conosciute dalla scienza medica o in fase di studio, o per le quali non vi è convalidata certezza di una correlazione clinica specifica, nota, descritta, e categorizzata, non verranno diagnosticate a priori per non ingenerare dubbi e sospetti privi di fondamento clinico.

Elenco targettizzato ed aggiornato al 22/07/2014 ore 10:15

DISORDINEGene

Mutazioni indagate

(l’esito e’ riportato nella risposta)

Achondrogenesis IaTRIP11W1224*
c.790C>T (p.Arg264Ter)
Arg1028Term
Gln1160Term
Arg1167Term
c.2102A>G (p.Asn701Ser)
Achondrogenesis IbSLC26A2c.2033G>T (p.Gly678Val)
c.1273A>G (p.Asn425Asp)
c.1020_1022delTGT (p.Val341del)
c.532C>T (p.Arg178Ter)
c.532C>T (p.Arg178Ter)
c.835C>T (p.Arg279Trp)
c.835C>T (p.Arg279Trp)
c.835C>T (p.Arg279Trp)
Achondrogenesis IICOL2A1c.1637G>T (p.Gly546Val)
c.1547G>A (p.Gly516Asp)
c.2671G>C (p.Gly891Arg)
c.2905G>A (p.Gly969Ser)
AcondroplasiaFGFR3c.835A>T (p.Ser279Cys)
c.1138G>A (p.Gly380Arg)
c.1949A>T (p.Lys650Met)
c.1123G>T (p.Gly375Cys)
c.1138G>A (p.Gly380Arg)
Aicardi-Goutieres SyndromeADARc.1730T>C (p.Ile577Thr)
c.2112G>T (p.Lys704Asn)
c.2450A>T (p.Tyr817Phe)
c.2452G>C (p.Asp818His)
c.1723G>A (p.Ala575Thr)
c.1790G>A (p.Arg597His)
c.577C>G (p.Pro193Ala)
c.191_195delAGCGA (p.Lys64Argfs)
TREX1c.763G>A (p.Asp255Asn)
c.767T>A (p.Val256Asp)
c.764_766dup (p.Asp255dup)
c.655C>T (p.Arg219Ter)
ADARc.2134G>A (p.Gly712Arg)
RNASEH2Ac.556C>T (p.Arg186Trp)
SAMHD1c.427C>T (p.Arg143Cys)
c.760A>G (p.Met254Val)
c.368A>C (p.His123Pro)
c.1642C>T (p.Gln548Ter)
c.445C>T (p.Gln149Ter)
c.490C>T (p.Arg164Ter)
c.625G>A (p.Gly209Ser)
RNASEH2Bc.554T>G (p.Val185Gly)
RNASEH2Bc.529G>A (p.Ala177Thr)
RNASEH2Cc.428A>T (p.Lys143Ile)
TREX1c.217G>A (p.Asp73Asn)
RNASEH2Ac.635A>T (p.Asn212Ile)
c.704G>A (p.Arg235Gln)
c.75C>T (p.Arg25=)
SAMHD1c.602T>A (p.Ile201Asn)
c.433C>T (p.Arg145Ter)
RNASEH2Cc.205C>T (p.Arg69Trp)
TREX1c.506G>A (p.Arg169His)
RNASEH2Ac.69G>A (p.Val23=)
c.109G>A (p.Gly37Ser)
ADARc.2134G>A (p.Gly712Arg)
TREX1c.217G>A (p.Asp73Asn)
Alpha talassemiaHBA1Met1Val
Trp15Term
Met33Lys
Leu107Pro
Pro120Ser
Ala124Pro
Leu130Pro
HBA2c.69C>T (p.Gly23Gly=)
c.*92A>G
c.96-2A>G
c.186G>C (p.Lys62Asn)
c.70G>T (p.Glu24Ter)
c.349G>T (p.Glu117Ter)
c.2T>C (p.Met1Thr)
c.92+6T>C
c.92+5G>C
c.92+1G>A
c.59A>G (p.Asn20Ser)
c.52A>T (p.Lys18Ter)
c.316-2A>G
c.316-2A>C
c.315+1G>A
c.135delC (p.Ser45Ser=fs)
c.118C>T (p.Gln40Ter)
c.-50-86C>G
c.126_129delCTTT (p.Phe42Leufs*19)
c.27dupG (p.Ser10Valfs*14)
c.-50-29A>G
c.316-197C>T
Beta talassemiaHBBC112R
c.*112A>G
c.-50-86C>G
c.-50-92C>T
c.2T>G (p.Met1Arg)
c.216dupT (p.Phe72delinsPheTerfs)
c.328delG (p.Val110Cysfs)
c.36delT (p.Val12Val=fs)
c.383A>C (p.Gln128Pro)
c.79_80insT (p.Glu27delinsValGlyfs)
c.217_221delAGTGAinsT (p.Ser73_Asp74delinsLeufs)
c.4G>T (p.Val2Leu)
c.93_94insCGG (p.Arg31_Leu32delinsArgArgLeu)
c.271G>T (p.Glu91Ter)
c.-82C>A
c.*111A>G
c.-50-28A>C
c.92+6T>C
c.93-1G>A
c.92+1G>T
c.92+1G>A
c.84_85insC (p.Ala28_Leu29delinsAlaProGlyfs)
c.283_284insTG (p.Asp95delinsValThrfs)
c.45_46insG (p.Leu15_Trp16delinsLeuValGlyfs)
c.343_344delCTinsG (p.Leu115Glyfs)
c.108delC (p.Tyr36Tyr=fs)
c.17_18delCT (p.Pro6Argfs)
c.135delC (p.Ser45Ser=fs)
c.51delC (p.Gly17Gly=fs)
c.321_322insG (p.Leu107_Gly108delinsLeuGlyGlnfs)
c.383_385delAGG (p.Gln128_Ala129delinsPro)
c.108C>A (p.Tyr36Ter)
c.184A>T (p.Lys62Ter)
c.130G>T (p.Glu44Ter)
c.114G>A (p.Trp38Ter)
c.59A>G (p.Asn20Ser)
c.59A>G (p.Asn20Ser)
c.127_129delTTT (p.Phe43del)
c.315G>C (p.Arg105Ser)
c.3G>A (p.Met1Ile)
c.4delG (p.Val2Cysfs)
c.*113A>G
c.-81A>G
c.92+5G>C
c.193delG (p.Gly65Alafs)
c.114_120delGACCCAG (p.Trp38_Gln40delinsTerfs)
c.230delC (p.Ala77Valfs)
c.216_217insA (p.Phe72_Ser73delinsPheLysTerfs)
c.47G>A (p.Trp16Ter)
c.385_388delGCTGinsCCACA (p.Ala129_Ala130delinsProHisLeufs)
c.27dupG (p.Ser10Valfs*14)
c.118C>T (p.Gln40Ter)
c.203_204delTG (p.Val68Alafs)
c.201delA (p.Lys67Lys=fs)
c.92+6T>C
c.92+5G>C
c.92+1G>A
c.59A>G (p.Asn20Ser)
c.52A>T (p.Lys18Ter)
c.316-2A>G
c.316-2A>C
c.315+1G>A
c.135delC (p.Ser45Ser=fs)
c.118C>T (p.Gln40Ter)
c.-50-86C>G
c.20delA (p.Glu7Glyfs)
c.126_129delCTTT (p.Phe42Leufs*19)
c.-137C>T
c.-50-101C>T
c.112delT (p.Trp38Glyfs)
c.364G>T (p.Glu122Ter)
c.52A>T (p.Lys18Ter)
c.128T>C (p.Phe43Ser)
c.-136C>T
c.19_20delGAinsAT (p.Glu7Met)
c.27dupG (p.Ser10Valfs*14)
c.116_117delCC (p.Thr39Thr=fs)
c.93G>T (p.Arg31Ser)
c.82G>T (p.Ala28Ser)
c.82G>T (p.Ala28Ser)
c.126_129delCTTT (p.Phe42Leufs*19)
c.-50-86C>G
c.-50-29A>G
c.143_144insA (p.Asp48delinsGluSerfs)
c.315+1G>A
c.316-146T>G
c.27dupG (p.Ser10Valfs*14)
c.-50-29A>G
c.287dupA (p.Leu97Alafs*6)
c.-137C>A
c.-50-29A>G
c.316-197C>T
c.316-197C>T
c.316-197C>T
c.-80T>A
c.295G>A (p.Val99Met)
c.-50-87C>G
c.75T>A (p.Gly25=)
c.*110T>C
c.92G>A (p.Arg31Lys)
c.-50-87C>G
c.93-21G>A
c.251delG (p.Gly84Alafs)
c.75T>A (p.Gly25=)
c.316-3C>A
c.-80T>A
c.-140C>T
c.93-21G>A
c.316-3C>A
c.93-21G>A
c.-50A>C
c.-50-88C>T
c.79G>A (p.Glu27Lys)
c.79G>A (p.Glu27Lys)
c.79G>A (p.Glu27Lys)
c.93-3T>G
c.-50-88C>T
c.92+2T>C
c.92+5G>A
c.2T>C (p.Met1Thr)
c.2T>C (p.Met1Thr)
c.-50-88C>T
c.75T>A (p.Gly25=)
c.-50-28A>G
c.2T>C (p.Met1Thr)
c.92+5G>T
c.92+5G>T
c.25_26delAA (p.Lys9Valfs)
c.-50-28A>G
c.316-14T>G
c.-50-28A>G
c.25_26delAA (p.Lys9Valfs)
c.92+5G>A
c.25_26delAA (p.Lys9Valfs)
c.316-106C>G
c.316-106C>G
c.20A>T (p.Glu7Val)
c.316-106C>G
Ambiguous genitaliaSOX9c.472G>A (p.Ala158Thr)
c.227C>A (p.Ala76Glu)
c.493C>T (p.His165Tyr)
c.517A>G (p.Lys173Glu)
c.1320C>G (p.Tyr440Ter)
c.1320C>A (p.Tyr440Ter)
c.462C>G (p.Phe154Leu)
c.1320C>G (p.Tyr440Ter)
WT1c.1282C>T (p.His428Tyr)
c.1250G>A (p.Arg417His)
c.1339G>A (p.Asp447Asn)
c.1339G>A (p.Asp447Asn)
c.1333C>T (p.Arg445Trp)
c.1333C>T (p.Arg445Trp)
c.1333C>T (p.Arg445Trp)
DAX1c.315G>C (p.Trp105Cys)
c.109C>T (p.Gln37Ter)
c.890T>C (p.Leu297Pro)
c.1197C>A (p.Tyr399Ter)
c.1138T>G (p.Tyr380Asp)
c.1316T>G (p.Ile439Ser)
c.1183C>T (p.Gln395Ter)
c.1142T>A (p.Leu381His)
c.800G>C (p.Arg267Pro)
c.1319A>T (p.Asn440Ile)
WNT4c.647A>G (p.Glu216Gly)
c.35T>C (p.Leu12Pro)
c.247C>T (p.Arg83Trp)
c.341C>T (p.Ala114Val)
Androgen insensitivity s.ARR773C
c.2231G>A (p.Gly744Glu)
c.2231G>T (p.Gly744Val)
c.1748T>A (p.Phe583Tyr)
c.2033T>C (p.Leu678Pro)
c.2343G>T (p.Met781Ile)
c.2521C>T (p.Arg841Cys)
c.2596T>C (p.Ser866Pro)
c.1732G>A (p.Gly578Arg)
c.2137C>T (p.Leu713Phe)
c.2667C>T (p.Ser889=)
c.2571C>G (p.Phe857Leu)
c.1937C>A (p.Ala646Asp)
R846H
c.4G>A (p.Glu2Lys)
c.2599G>T (p.Val867Leu)
c.521T>G (p.Leu174Ter)
c.2222C>G (p.Ser741Cys)
c.2423T>C (p.Met808Thr)
c.2231G>T (p.Gly744Val)
c.1823G>A (p.Arg608Gln)
c.2395C>G (p.Gln799Glu)
AngelmanUBE3Ac.389T>C (p.Ile130Thr)
c.316A>C (p.Thr106Pro)
c.2304G>A (p.Trp768Ter)
c.1249C>T (p.Arg417Ter)
ApertFGFR2Ser252Trp
Pro253Arg
Ataxia telangectasiaATMc.6200C>A (p.Ala2067Asp)
c.7268A>G (p.Glu2423Gly)
c.9139C>T (p.Arg3047Ter)
c.7967T>C (p.Leu2656Pro)
c.8480T>G (p.Phe2827Cys)
c.8030A>G (p.Tyr2677Cys)
c.7271T>G (p.Val2424Gly)
c.103C>T (p.Arg35Ter)
c.7327C>T (p.Arg2443Ter)
c.7875_7876delTGinsGC (p.Asp2625_Ala2626delinsGluPro)
Beckwith wiedemannCDKN1Cc.845C>A (p.Ser282Ter)
c.845C>G (p.Ser282Ter)
c.740C>A (p.Ser247Ter)
c.310_311delCTinsG (p.Leu104Glyfs)
c.139C>T (p.Gln47Ter)
H19H19, 5.3-KB DEL
H19, 1.8-KB DEL
Brugada syndrome type 1SCN5Ac.4187delA (p.Lys1396Argfs)
c.4259G>A (p.Trp1420Ter)
c.2204C>T (p.Ala735Val)
c.5382_5384dupTGA (p.Tyr1794_Glu1795insAsp)
c.3781G>A (p.Gly1261Ser)
c.5380T>C (p.Tyr1794His)
c.3157G>A (p.Glu1053Lys)
c.5767G>A (p.Ala1923Thr)
c.1100G>A (p.Arg367His)
c.4219G>A (p.Gly1407Arg)
c.4531C>T (p.Arg1511Trp)
c.5347G>A (p.Glu1783Lys)
c.3575G>A (p.Arg1192Gln)
NM_000335.4:c.611+3_611+4dupAA
c.694G>A (p.Val232Ile)
c.3691C>T (p.Arg1231Trp)
c.5382_5384dupTGA (p.Tyr1794_Glu1795insAsp)
c.5126C>T (p.Ser1709Leu)
c.3157G>A (p.Glu1053Lys)
c.4219G>A (p.Gly1407Arg)
SCN3Bc.29T>C (p.Leu10Pro)
GPD1Lc.839C>T (p.Ala280Val)
CARDIOMYOPATHYABCC9c.4537G>A (p.Ala1513Thr)
ACTC1c.-22-15C>G
c.373A>G (p.Met125Val)
c.214_230del17 (p.Pro72_Ile77delinsHisfs)
c.1088A>G (p.Glu363Gly)
c.941G>A (p.Arg314His)
c.67T>C (p.Phe23Leu)
c.553C>T (p.Arg185Trp)
c.496C>G (p.Pro166Ala)
c.997G>C (p.Ala333Pro)
c.268C>T (p.His90Tyr)
c.889G>T (p.Ala297Ser)
c.301G>A (p.Glu101Lys)
c.301G>A (p.Glu101Lys)
c.301G>A (p.Glu101Lys)
ACTN2c.26A>G (p.Gln9Arg)
CALR3c.245A>G (p.Lys82Arg)
CAV3c.99C>G (p.Asn33Lys)
c.191C>G (p.Thr64Ser)
c.236T>G (p.Leu79Arg)
c.40G>C (p.Val14Leu)
c.253G>A (p.Ala85Thr)
c.423C>G (p.Ser141Arg)
c.233C>T (p.Thr78Met)
c.233C>T (p.Thr78Met)
c.80G>A (p.Arg27Gln)
CSRP3c.365G>A (p.Arg122Gln)
c.136A>C (p.Ser46Arg)
c.206A>G (p.Lys69Arg)
c.131T>C (p.Leu44Pro)
c.160_164delTCGGAinsAGGGG (p.SerGlu54_55delinsArgGly)
c.172T>G (p.Cys58Gly)
c.10T>C (p.Trp4Arg)
DESDES, GLU359-ALA360-SER361 DEL
c.735+1G>A
c.1325C>T (p.Thr442Ile)
c.1096_1098delAAC (p.Asn366del)
c.1166A>C (p.Gln389Pro)
c.1154T>C (p.Leu385Pro)
c.1216C>T (p.Arg406Trp)
c.1353C>G (p.Ile451Met)
c.1178A>T (p.Asn393Ile)
c.38C>T (p.Ser13Phe)
c.1255C>T (p.Pro419Ser)
c.1034T>C (p.Leu345Pro)
c.1078G>C (p.Ala360Pro)
c.1009G>C (p.Ala337Pro)
c.517_537del21 (p.Arg173_Glu179del)
DSG2c.877A>T (p.Ile293Leu)
c.2647T>C (p.Ser883Pro)
c.941C>A (p.Ser314Ter)
c.523+2T>C
c.3061_3062delAG (p.Ser1021Leufs)
c.2434G>T (p.Gly812Cys)
c.1880-2A>G
c.1773_1774delTG (p.Cys591_Glu592delinsTerValfs)
c.146G>A (p.Arg49His)
c.137G>A (p.Arg46Gln)
c.1880-2A>G
c.797A>G (p.Asn266Ser)
c.2434G>T (p.Gly812Cys)
c.1520G>A (p.Cys507Tyr)
c.137G>A (p.Arg46Gln)
c.146G>A (p.Arg49His)
c.166G>A (p.Val56Met)
c.918G>A (p.Trp306Ter)
c.1174G>A (p.Val392Ile)
c.991G>A (p.Glu331Lys)
c.991G>A (p.Glu331Lys)
DTNAc.362C>T (p.Pro121Leu)
FKTNc.536G>C (p.Arg179Thr)
c.1073A>C (p.Gln358Pro)
JPH2S101R
c.1513G>A (p.Gly505Ser)
c.1513G>A (p.Gly505Ser)
c.494C>T (p.Ser165Phe)
c.421T>C (p.Tyr141His)
c.1538T>G (p.Phe513Cys)
LAMP2c.463delA (p.Ser155Valfs)
c.865-1G>C
c.463delA (p.Ser155Valfs)
c.65-2A>G
c.293G>A (p.Trp98Ter)
c.217_218insA (p.Thr73delinsAsnIlefs)
c.191delT (p.Val64Glufs)
c.183T>G (p.Tyr61Ter)
c.183T>A (p.Tyr61Ter)
c.928G>A (p.Val310Ile)
c.864+3_864+6delGAGT
LDB3c.349G>A (p.Asp117Asn)
c.617C>T (p.Thr206Ile)
c.566C>T (p.Ser189Leu)
c.440C>T (p.Ala147Val)
c.2017G>A (p.Asp673Asn)
c.383A>T (p.Lys128Met)
c.1035C>G (p.Ile345Met)
c.802C>T (p.Arg268Cys)
c.494C>T (p.Ala165Val)
c.494C>T (p.Ala165Val)
c.2017G>A (p.Asp673Asn)
c.439G>A (p.Ala147Thr)
c.2092G>A (p.Ala698Thr)
c.1051A>G (p.Thr351Ala)
c.2092G>A (p.Ala698Thr)
LMNAc.674G>A (p.Arg225Gln)
c.664C>T (p.His222Tyr)
c.176T>G (p.Leu59Arg)
c.959delT (p.Arg321Glufs*159)
c.1589T>C (p.Leu530Pro)
c.1357C>T (p.Arg453Trp)
c.961C>T (p.Arg321Ter)
c.958delC (p.Leu320Phefs)
c.799T>C (p.Tyr267His)
c.673C>T (p.Arg225Ter)
c.607G>A (p.Glu203Lys)
c.481G>A (p.Glu161Lys)
c.348_349insG (p.Leu116_Lys117delinsLeuGluSerfs)
c.16C>T (p.Gln6Ter)
c.1445G>A (p.Arg482Gln)
c.992G>A (p.Arg331Gln)
c.976T>A (p.Ser326Thr)
c.949G>A (p.Glu317Lys)
c.863C>G (p.Ala288Gly)
c.781_783delAAG (p.Lys261del)
c.763delC (p.Gln255Argfs)
c.749C>T (p.Ala250Val)
c.700C>T (p.Gln234Ter)
c.629T>G (p.Ile210Ser)
c.513+1G>C
c.485T>C (p.Leu162Pro)
c.448A>C (p.Thr150Pro)
c.356G>C (p.Arg119Pro)
c.1621C>T (p.Arg541Cys)
c.154C>G (p.Leu52Val)
c.1526dupC (p.Thr510Tyrfs*42)
c.1442A>G (p.Tyr481Cys)
c.1146C>T (p.Gly382Gly=)
c.1129C>T (p.Arg377Cys)
c.1112_1115dupTGGA (p.Glu372delinsAspGlyAspfs)
c.1111_1125delATGGAGATCCACGCC
(p.Met371_Ala375del)
c.1106T>C (p.Leu369Pro)
c.1072G>A (p.Glu358Lys)
c.398G>C (p.Arg133Pro)
c.1580G>C (p.Arg527Pro)
c.16C>T (p.Gln6Ter)
c.169G>C (p.Ala57Pro)
c.673C>T (p.Arg225Ter)
c.644T>C (p.Leu215Pro)
c.607G>A (p.Glu203Lys)
c.1003C>T (p.Arg335Trp)
c.1621C>G (p.Arg541Gly)
c.481G>A (p.Glu161Lys)
c.608A>G (p.Glu203Gly)
c.254T>G (p.Leu85Arg)
c.178C>G (p.Arg60Gly)
c.1718C>T (p.Ser573Leu)
c.959delT (p.Arg321Glufs*159)
c.1711C>A (p.Arg571Ser)
c.1130G>A (p.Arg377His)
c.585C>G (p.Asn195Lys)
c.1412G>A (p.Arg471His)
c.178C>G (p.Arg60Gly)
MIOZ2ND
MYBPC3c.984_1054del (p.Pro329_Leu352delinsGlnfs)
c.927-9G>A
c.927-2A>G
c.913_914delTT (p.Phe305Profs)
c.821+2T>C
c.772G>A (p.Glu258Lys)
c.821+1G>A
c.772+1G>A
c.655-1G>A
c.613C>T (p.Gln205Ter)
c.540_559del (p.Ala181_Pro187delinsCysfs)
c.506-2A>C
c.506-1G>T
c.459delC (p.Ile154Leufs)
c.436_437insA (p.Thr146delinsAsnProfs)
c.431_432delGT (p.Gly144Alafs)
c.3811C>T (p.Arg1271Ter)
c.3697C>T (p.Gln1233Ter)
c.3694A>T (p.Lys1232Ter)
c.362delC (p.Pro121Argfs)
c.3627+1G>A
c.3624delC (p.Lys1209Serfs)
c.3624_3625insC (p.Lys1209delinsGlnAlafs)
c.350delC (p.Pro117Leufs)
c.3491-2A>T
c.3490+1G>A
c.3476_3479dupTTAT (p.Pro1161delinsTyrProfs)
c.3330+5G>C
c.3330+2T>G
c.3297_3298insG (p.Tyr1100delinsValHisfs)
c.3293G>A (p.Trp1098Ter)
c.3286G>T (p.Glu1096Ter)
c.3253G>T (p.Glu1085Ter)
c.3226_3227insT (p.Asp1076delinsValArgfs)
c.3192_3193insC (p.Lys1065delinsGlnAlafs)
c.3233G>A (p.Trp1078Ter)
c.3190+2T>G
c.3181C>T (p.Gln1061Ter)
c.3068_3069insA (p.Asn1023delinsLysGlnfs)
c.3040delC (p.Leu1014Trpfs)
c.2943_2947delGACCA (p.Gln981_Ile983delinsHisSerfs)
c.2905C>T (p.Gln969Ter)
c.2905+1G>C
c.2905+1G>A
c.2864_2865delCT (p.Pro955Argfs)
c.2833_2834delCG (p.Arg945Glyfs)
c.2827C>T (p.Arg943Ter)
c.2670G>A (p.Trp890Ter)
c.2610_2611insC (p.Ser871delinsGlnArgfs)
c.26-2A>G
c.2558delG (p.Gly853Alafs)
c.2556_2557delCGinsTCT (p.Gly853delinsLeuHisfs)
c.2541C>G (p.Tyr847Ter)
c.2534_2538delGCGTC (p.Arg845_Val846delinsLeufs)
c.2524_2525insT (p.Tyr842delinsLeuArgfs)
c.2490_2491insT (p.His831delinsSerTerfs)
c.2454G>A (p.Trp818Ter)
c.2373_2374insG (p.Trp792delinsValGlyfs)
c.2311_2312insG (p.Val771delinsGlyAlafs)
c.2309-2A>G
c.2308+1G>T
c.2308+1G>A
c.2182G>T (p.Glu728Ter)
c.2163delC (p.Glu722Argfs)
c.2113_2114insA (p.Thr705delinsAsnArgfs)
c.2096delC (p.Pro699Glnfs)
c.2040_2041insT (p.Val681delinsCysAspfs)
c.2013_2016delCCCTinsGG (p.Pro672Aspfs)
c.2048G>A (p.Trp683Ter)
c.1928-2A>G
c.1897+1G>A
c.1895delT (p.Met632Argfs)
c.1892delT (p.Phe631Serfs)
c.1863delC (p.Phe621Leufs)
c.1800delA (p.Lys600Asnfs)
c.177_187del (p.Glu60_Arg63delinsAlafs)
c.1693A>T (p.Lys565Ter)
c.1624G>C (p.Glu542Gln)
c.1575T>G (p.Tyr525Ter)
c.1505G>A (p.Arg502Gln)
c.1504C>T (p.Arg502Trp)
c.1458-1G>A
c.1351+2T>C
c.1310delT (p.Val437Glyfs)
c.1273C>T (p.Gln425Ter)
c.1235_1236delTT (p.Phe412Terfs)
c.1224-2A>G
c.1168delC (p.His390Metfs)
c.1156G>T (p.Glu386Ter)
c.529C>T (p.Arg177Cys)
c.2914C>T (p.Arg972Trp)
c.2537T>A (p.Val846Asp)
c.1544A>G (p.Asn515Ser)
c.927-10C>A
c.836G>C (p.Gly279Ala)
c.821+5G>A
c.710A>C (p.Tyr237Ser)
c.655G>C (p.Val219Leu)
c.551_552insT (p.Lys185Glufs)
c.3G>C (p.Met1Ile)
c.3815-1G>A
c.3797G>A (p.Cys1266Tyr)
c.3735delC (p.Phe1246Leufs)
c.3599T>C (p.Leu1200Pro)
c.3548T>G (p.Phe1183Cys)
c.3330+5G>T
c.2528_2536delAGATGCGCG (p.Glu843_Val846delinsVal)
c.1814_1816delACG (p.Asp605_Val606delinsVal)
c.1624+4A>T
c.1483C>G (p.Arg495Gly)
c.1456T>G (p.Trp486Gly)
c.1227-13G>A
c.3408C>A (p.Tyr1136Ter)
c.932C>A (p.Ser311Ter)
c.2618C>A (p.Pro873His)
c.3330+2T>G
c.175A>G (p.Thr59Ala)
c.1624G>C (p.Glu542Gln)
c.3373G>A (p.Val1125Met)
c.3330+5G>A
c.1469G>T (p.Gly490Val)
c.2827C>T (p.Arg943Ter)
c.2459G>A (p.Arg820Gln)
c.3286G>T (p.Glu1096Ter)
c.2870C>G (p.Thr957Ser)
c.2374T>C (p.Trp792Arg)
c.2497G>A (p.Ala833Thr)
c.2308G>A (p.Asp770Asn)
c.1321G>A (p.Glu441Lys)
c.1468G>A (p.Gly490Arg)
c.3791G>T (p.Cys1264Phe)
c.2843A>C (p.Asn948Thr)
c.2497G>A (p.Ala833Thr)
c.1468G>A (p.Gly490Arg)
MYH6c.1753G>A (p.Gly585Ser)
c.4369G>A (p.Glu1457Lys)
c.3010G>T (p.Ala1004Ser)
c.2489C>T (p.Pro830Leu)
c.3195G>C (p.Gln1065His)
c.2384G>A (p.Arg795Gln)
MYH7E743D
c.3781A>C (p.Ser1261Arg)
c.667G>A (p.Ala223Thr)
c.2292C>G (p.Phe764Leu)
c.1594T>C (p.Ser532Pro)
c.1925C>T (p.Ser642Leu)
c.767G>A (p.Gly256Glu)
c.746G>A (p.Arg249Gln)
c.438G>T (p.Lys146Asn)
c.4135G>A (p.Ala1379Thr)
c.2791_2793delGAG (p.Glu931del)
c.2788G>A (p.Glu930Lys)
c.2770G>A (p.Glu924Lys)
c.2722C>G (p.Leu908Val)
c.2744T>C (p.Leu915Pro)
c.2717A>G (p.Asp906Gly)
c.2609G>A (p.Arg870His)
c.2389G>A (p.Ala797Thr)
c.2221G>C (p.Gly741Arg)
c.2221G>A (p.Gly741Arg)
c.2167C>T (p.Arg723Cys)
c.2167C>G (p.Arg723Gly)
c.2156G>A (p.Arg719Gln)
c.2155C>T (p.Arg719Trp)
c.2146G>A (p.Gly716Arg)
c.1988G>A (p.Arg663His)
c.1816G>A (p.Val606Met)
c.1357C>T (p.Arg453Cys)
c.1208G>A (p.Arg403Gln)
c.1207C>T (p.Arg403Trp)
c.3337G>A (p.Ala1113Thr)
c.2652_2654delGAA (p.Lys884_Asn885delinsAsn)
c.2585C>T (p.Ala862Val)
c.991G>C (p.Ala331Pro)
c.968T>A (p.Ile323Asn)
c.872C>T (p.Ser291Phe)
c.788T>C (p.Ile263Thr)
c.734G>A (p.Gly245Glu)
c.715G>A (p.Asp239Asn)
c.602T>C (p.Ile201Thr)
c.5740G>A (p.Glu1914Lys)
c.5726G>C (p.Arg1909Pro)
c.5717C>G (p.Ala1906Gly)
c.560A>G (p.Asn187Ser)
c.5588G>A (p.Arg1863Gln)
c.5401G>A (p.Glu1801Lys)
c.5380C>G (p.Gln1794Glu)
c.5380C>A (p.Gln1794Lys)
c.5342G>A (p.Arg1781His)
c.5341C>T (p.Arg1781Cys)
c.5302G>A (p.Glu1768Lys)
c.5186_5188delAGA (p.Lys1729_Met1730delinsMet)
c.507A>T (p.Arg169Ser)
c.506G>A (p.Arg169Lys)
c.5015_5020delCCATCG (p.Ala1672_Val1674delinsVal)
c.49C>T (p.Arg17Cys)
c.4954G>T (p.Asp1652Tyr)
c.4900C>T (p.Arg1634Cys)
c.4720C>T (p.Arg1574Trp)
c.4522_4524delGAG (p.Glu1508del)
c.4487A>C (p.Glu1496Ala)
c.4348G>A (p.Asp1450Asn)
c.4276G>A (p.Glu1426Lys)
c.3856G>A (p.Glu1286Lys)
c.3578G>A (p.Arg1193His)
c.3464G>A (p.Gly1155Glu)
c.3455A>T (p.Glu1152Val)
c.343T>C (p.Tyr115His)
c.3134G>T (p.Arg1045Leu)
c.3083A>G (p.Glu1028Gly)
c.2711G>A (p.Arg904His)
c.2681A>G (p.Glu894Gly)
c.2623_2625delGAG (p.Glu875del)
c.2525G>A (p.Ser842Asn)
c.2513C>T (p.Pro838Leu)
c.2502C>G (p.Phe834Leu)
c.2348G>C (p.Arg783Pro)
c.2296A>C (p.Lys766Gln)
c.2285A>G (p.Lys762Arg)
c.2168G>A (p.Arg723His)
c.2123G>C (p.Gly708Ala)
c.2105T>A (p.Ile702Asn)
c.2093T>C (p.Val698Ala)
c.2069T>C (p.Met690Thr)
c.1987C>T (p.Arg663Cys)
c.1798C>T (p.Pro600Ser)
c.1791C>A (p.Asn597Lys)
c.1757T>C (p.Val586Ala)
c.1750G>C (p.Gly584Arg)
c.1750G>A (p.Gly584Ser)
c.1742A>G (p.His581Arg)
c.1700G>A (p.Arg567His)
c.1612T>C (p.Cys538Arg)
c.1598T>A (p.Ile533Asn)
c.1597A>G (p.Ile533Val)
c.1532T>C (p.Ile511Thr)
c.1491G>T (p.Glu497Asp)
c.1405G>T (p.Asp469Tyr)
c.1370T>C (p.Ile457Thr)
c.1358G>A (p.Arg453His)
c.1318G>A (p.Val440Met)
c.1273G>A (p.Gly425Arg)
c.1204C>A (p.Pro402Thr)
c.1106G>A (p.Arg369Gln)
c.5135G>A (p.Arg1712Gln)
c.1207C>T (p.Arg403Trp)
c.3981C>A (p.Asn1327Lys)
c.1357C>A (p.Arg453Ser)
c.1491G>T (p.Glu497Asp)
c.2609G>A (p.Arg870His)
c.5134C>T (p.Arg1712Trp)
c.2803G>A (p.Glu935Lys)
c.2146G>A (p.Gly716Arg)
c.1208G>T (p.Arg403Leu)
c.2333A>G (p.Asp778Gly)
c.767G>A (p.Gly256Glu)
c.2221G>C (p.Gly741Arg)
c.2722C>G (p.Leu908Val)
c.2167C>T (p.Arg723Cys)
c.2845G>A (p.Glu949Lys)
c.2770G>A (p.Glu924Lys)
c.1750G>C (p.Gly584Arg)
c.746G>A (p.Arg249Gln)
c.2183C>T (p.Ala728Val)
c.1046T>C (p.Met349Thr)
c.2717A>G (p.Asp906Gly)
c.5647G>A (p.Glu1883Lys)
c.1447G>A (p.Glu483Lys)
c.2156G>A (p.Arg719Gln)
c.2155C>T (p.Arg719Trp)
c.1538T>G (p.Phe513Cys)
c.1816G>A (p.Val606Met)
c.1357C>T (p.Arg453Cys)
c.728G>A (p.Arg243His)
c.5378T>C (p.Leu1793Pro)
c.1208G>A (p.Arg403Gln)
c.5533C>T (p.Arg1845Trp)
N1918K
c.5647G>A (p.Glu1883Lys)
c.728G>A (p.Arg243His)
c.5378T>C (p.Leu1793Pro)
c.5378T>C (p.Leu1793Pro)
c.5533C>T (p.Arg1845Trp)
MYL2c.283C>G (p.Pro95Ala)
c.52T>C (p.Phe18Leu)
c.37G>A (p.Ala13Thr)
c.64G>A (p.Glu22Lys)
c.359G>A (p.Arg120Gln)
c.80A>G (p.Gln27Arg)
c.488A>C (p.Glu163Ala)
c.485G>A (p.Gly162Glu)
c.401A>C (p.Glu134Ala)
c.260G>C (p.Gly87Ala)
c.193G>A (p.Glu65Lys)
c.170G>A (p.Gly57Glu)
c.173G>A (p.Arg58Gln)
c.173G>A (p.Arg58Gln)
c.427G>A (p.Glu143Lys)
MYL3c.461G>A (p.Arg154His)
c.427G>A (p.Glu143Lys)
c.445A>G (p.Met149Val)
c.530A>G (p.Glu177Gly)
c.281G>A (p.Arg94His)
MYLK2c.595A>G (p.Ile199Val)
c.260C>T (p.Ala87Val)
c.284C>A (p.Ala95Glu)
c.430C>G (p.Pro144Ala)
E743D
NEXNc.835C>T (p.Arg279Cys)
c.391C>G (p.Gln131Glu)
c.1831C>A (p.Pro611Thr)
c.1955A>G (p.Tyr652Cys)
PLNc.40_42delAGA (p.Arg14del)
c.25C>T (p.Arg9Cys)
c.116T>G (p.Leu39Ter)
c.116T>G (p.Leu39Ter)
PRKAG2c.879C>A (p.Phe293Leu)
c.298G>A (p.Gly100Ser)
c.905G>A (p.Arg302Gln)
c.1592G>A (p.Arg531Gln)
c.967T>A (p.Phe323Ile)
c.1390G>A (p.Asp464Asn)
c.1199C>A (p.Thr400Asn)
c.1642T>C (p.Ser548Pro)
c.1516G>C (p.Glu506Gln)
c.1589A>G (p.His530Arg)
c.1459T>C (p.Tyr487His)
c.1148A>G (p.His383Arg)
c.1199C>A (p.Thr400Asn)
c.1463A>T (p.Asn488Ile)
c.905G>A (p.Arg302Gln)
PRKAG2c.879C>A (p.Phe293Leu)
c.298G>A (p.Gly100Ser)
c.905G>A (p.Arg302Gln)
c.1592G>A (p.Arg531Gln)
c.967T>A (p.Phe323Ile)
c.1390G>A (p.Asp464Asn)
c.1199C>A (p.Thr400Asn)
c.1642T>C (p.Ser548Pro)
c.1516G>C (p.Glu506Gln)
c.1589A>G (p.His530Arg)
c.1459T>C (p.Tyr487His)
c.1148A>G (p.His383Arg)
c.1199C>A (p.Thr400Asn)
c.1463A>T (p.Asn488Ile)
c.905G>A (p.Arg302Gln)
PSEN2c.389C>T (p.Ser130Leu)
RBM20c.1909A>G (p.Ser637Gly)
c.1907G>A (p.Arg636His)
c.1906C>A (p.Arg636Ser)
c.1901G>A (p.Arg634Gln)
c.1913C>T (p.Pro638Leu)
c.1913C>T (p.Pro638Leu)
c.1907G>A (p.Arg636His)
c.1906C>A (p.Arg636Ser)
SCN5Ac.665G>A (p.Arg222Gln)
c.665G>A (p.Arg222Gln)
c.2549